L’espliceosoma humà busca lloc en la medicina del futur

Amb intervencions quirúrgiques que semblen trucs de màgia i teràpies personalitzades gràcies a la modificació genètica, la medicina ha assolit un nivell d’eficàcia i precisió sense precedents. Coneixem el funcionament del cos humà com mai abans i, no obstant això, no deixa de sorprendre’ns amb noves descobertes que aplanen el camí cap a uns tractaments encara més precisos i dirigits. El darrer pas endavant en aquest sentit té a veure amb l’espliceosoma humà, un concepte encara allunyat del gran públic però que pot ser la clau per habilitar, en un futur, un nou salt endavant per al tractament de moltes malalties d’origen genètic, com ara la majoria de càncers.

Els entesos defineixen l’espliceosoma humà com la màquina molecular més complexa i intricada que hi ha a l’interior de cada cèl·lula. És l’encarregat d’editar els missatges genètics transcrits de l’ADN i permet que les cèl·lules creïn diferents versions d’una proteïna a partir d’un sol gen. L’espliceosoma edita més del 90% dels gens humans i els errors en aquest procés de muntatge estan relacionats amb una àmplia varietat de malalties: a banda de les oncològiques, també hi ha les afeccions neurodegeneratives i els trastorns genètics.

Ara, després d’una dècada de treballs, un equip del Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona ha aconseguit detallar per primer cop el mapa de l’espliceosoma humà en un estudi que publica la revista Science i que dona llum a un territori de la biologia humana que, pel gran nombre d’elements implicats i la complexitat de la seva funció, encara estava inexplorat.

“El nivell de complexitat que hem descobert és simplement sorprenent. Abans conceptualitzàvem l’espliceosoma com una màquina de tallar i enganxar, monòtona però important. Ara ho veiem com un conjunt de diferents cisells que permeten a les cèl·lules esculpir missatges genètics amb un grau de precisió digne dels mestres escultors de marbre de l’antiguitat,” comenta el professor d’investigació Icrea i investigador del CRG Juan Valcárcel, autor principal de l’estudi.

Els humans tenim aproximadament 20.000 gens codificadors de proteïnes, però el procés d’edició permet ampliar-ne la producció amb molta més diversitat, amb estimacions que suggereixen que podem arribar a crear més de 100.000 proteïnes úniques. L’espliceosoma és el conjunt de 150 proteïnes diferents i cinc petites molècules d’ARN que orquestren el procés d’edició, en el qual fins ara no es comprenia què feia cada component individual. El mapa revela que aquests components de l’espliceosoma són molt més especialitzats del que es creia.

“Ara que sabem què fa cada part, podem trobar enfocaments completament nous per abordar una àmplia varietat de malalties”, hi afegeix el doctor Valcárcel, conscient que molts d’aquests components no s’havien tingut en compte per al desenvolupament de fàrmacs perquè es desconeixien les seves funcions especialitzades.

L’equip del CRG va alterar, una per una, l’expressió de 305 gens relacionats amb l’espliceosoma en cèl·lules canceroses humanes per observar els efectes sobre l’empalmament en tot el genoma. Així van descobrir que les proteïnes dins del nucli de l’espliceosoma tenen un rol altament especialitzat que determina com es processen els missatges genètics i, en última instància, influeixen en la diversitat de proteïnes humanes. Per exemple, un component selecciona quin segment de l’ARN s’ha d’eliminar, un altre assegura que els talls es realitzin en el lloc correcte de la seqüència de l’ARN i un altre més es dedica a supervisar el procés mantenint els diferents components inactius fins que els toqui intervenir.

La doctora Malgorzata Rogalska, coautora de l’estudi, ho explica amb un símil cinematogràfic: “Tens moltes desenes d’editors revisant el material i prenent decisions ràpides sobre si una escena entra en el tall final. És un nivell d’especialització molecular sorprenent, a l’altura de grans produccions de Hollywood, però amb un gir inesperat. Qualsevol dels col·laboradors pot intervenir, prendre el control i la direcció. Aquesta dinàmica, en lloc de fer que la producció s’esfondri, genera una versió diferent de la pel·lícula. És un nivell sorprenent de democratització que no havíem previst.”

Una de les troballes més importants de l’estudi és que l’espliceosoma està altament interconnectat, cosa que significa que l’alteració d’un component pot tenir efectes en cadena al llarg de tota la xarxa. L’estudi va manipular el gen SF3B1 de l’espliceosoma, que sabem que està mutat en molts tipus de càncer (melanoma, leucèmia, mama...), i això va desencadenar una sèrie d’esdeveniments que afecten un terç de tota la xarxa d’empalmament de la cèl·lula i causen una reacció d’errors en cadena que sobrepassa la capacitat de la cèl·lula.

Els investigadors creuen que això és prometedor en termes mèdics, perquè un dels mecanismes que fan servir els càncers per adaptar-se i tornar-se resistents és la reconfiguració de la seva maquinària d’empalmament, de manera que atacar aquest procés pot empènyer les cèl·lules malaltes més enllà d’un punt de no retorn i dur-les a l’autodestrucció.

A més del càncer, hi ha moltes d’altres malalties causades per molècules d’ARN defectuoses produïdes per errors en l’empalmament. Amb un mapa detallat de l’espliceosoma, que els autors de l’estudi han posat a disposició pública, la comunitat científica pot identificar exactament on es produeixen els errors d’empalmament en les cèl·lules d’un pacient.

“Volíem que això fos un recurs valuós per a la comunitat investigadora”, comenta Valcárcel. “Els fàrmacs que corregeixen errors d’empalmament ja han revolucionat el tractament de trastorns rars com l’atròfia muscular espinal. Ara aquest mapa pot estendre aquest èxit a d’altres malalties i que aquests tractaments –més eficaços i amb menys efectes secundaris– siguin d’ús generalitzat”, hi afegeix.

Rogalska rebla: “Els tractaments actuals d’empalmament se centren en malalties rares, però són només la punta de l’iceberg. Ens estem endinsant en una era en la qual podem abordar malalties a nivell de transcripció, creant fàrmacs que modifiquen la malaltia directament en lloc d’atacar només els símptomes. El mapa que hem desenvolupat aplana el camí per a enfocaments terapèutics completament nous. Ara és qüestió de temps.”