Cap a una nova aproximació mèdica contra el càncer
El CRG identifica 813 gens que poden impulsar els tumors amb un mecanisme no mutacional conegut com a empalmament
S’ha descobert amb un algoritme i s’ha començat a validar en mostres de pacients, però encara és lluny de l’aplicació clínica
“És una nova frontera molt emocionant per explorar”, diu l’investigador Miquel Anglada Girotto
Un equip de científics del Centre de Regulació Genòmica (CRG) ha identificat 813 gens que poden impulsar el càncer a través d’un mecanisme no mutacional, com és habitual, sinó d’empalmament (splicing). Segons l’estudi, aquest mecanisme podria ser tan comú en el desenvolupament de la malaltia com les mutacions, un fet que ampliaria considerablement la llista de possibles dianes terapèutiques per tractar els tumors i les metàstasis.
Les mutacions en els gens són la principal causa del càncer. Poden canviar la forma i la funció de les proteïnes, alterant el funcionament normal d’una cèl·lula. Segons COSMIC, la base de dades de mutacions del càncer més utilitzada a tot el món, hi ha 626 gens que, quan muten, provoquen un creixement i una supervivència cel·lular descontrolada. Aquests gens són dianes terapèutiques importants per frenar la malaltia.
Aquest nou estudi del CRG, publicat a la revista Nature Communications, prediu que els mecanismes no mutacionals són igualment freqüents. L’estudi va fer servir un algoritme per trobar 813 gens que ajuden les cèl·lules canceroses a proliferar mitjançant alteracions en un mecanisme molecular d’empalmament. Aquest procés té a veure amb la informació que les cèl·lules aprofiten o desestimen durant la creació de proteïnes i, com les mutacions, es pot modular amb fàrmacs per controlar la progressió de la malaltia.
“En tenir en compte els mecanismes no mutacionals com ara l’empalmament, creiem que hi podria haver el doble de possibles dianes genètiques per controlar el càncer. No es tracta d’oncògens clàssics, sinó que representa una nova classe de possibles impulsors del càncer que es pot abordar de manera aïllada o en sinergia amb estratègies existents. És una nova frontera molt emocionant per explorar”, explica Miquel Anglada Girotto, estudiant de doctorat al CRG i coautor de l’estudi.
La recerca ha trobat poca superposició entre la llista de gens que impulsen el càncer a través de l’empalmament i els que ho fan mitjançant les mutacions. En concret, només 74 (el 9%) són a la base de dades COSMIC, mentre que el 62%, més de mig miler de gens, són potencials impulsors del càncer que fins ara s’havien passat per alt perquè no encaixaven en el model tradicional focalitzat en les mutacions.
Tradicionalment, la ciència s’havia centrat en esdeveniments d’empalmament específics o relacionats amb gens sospitosos d’estar involucrats en el càncer. Aquest estudi, en canvi, va utilitzar un enfocament més ampli, analitzant sistemàticament l’empalmament en tot el genoma per identificar els esdeveniments moleculars que puguin impulsar el càncer.
Model predictiu
Tot i que l’algoritme creat per a aquesta investigació és una eina poderosa per predir gens que podrien impulsar el càncer a través de l’empalmament, continua sent només un model de predicció. Per veure si les seves estimacions funcionen en condicions del món real, els autors de l’estudi van analitzar un conjunt de dades de gairebé 7.000 mostres de pacients de 13 tipus diferents de càncer. També van seleccionar algunes dianes terapèutiques i van dissenyar fàrmacs sintètics per atacar el seu empalmament en línies cel·lulars canceroses. Com s’esperava, els fàrmacs van ser particularment eficaços per atacar les cèl·lules canceroses de creixement ràpid.
“L’algoritme Spotter pot ajudar-nos a anar més enllà de la comprensió general del paper de l’empalmament en el càncer i a obtenir un mapa molt més detallat de quines parts específiques dels gens estan sent segrestades per les cèl·lules canceroses. És una manera de trobar nous objectius terapèutics altament específics”, explica Luis Serrano, coautor de la investigació i director del CRG.
Els investigadors també van provar el seu model en dades de 49 pacients amb càncer d’ovari i van descobrir que podia distingir bé quins pacients tenien més probabilitats de ser resistents o sensibles als tractaments amb quimioteràpia.
Els autors de l’estudi avisen que encara han de superar limitacions importants abans que les troballes es puguin traduir en aplicacions clíniques. Si bé l’algoritme pot identificar dianes que podrien impulsar el càncer, es tracta de prediccions que requereixen una validació experimental exhaustiva per confirmar el seu paper en el càncer. L’estudi va provar algunes prediccions en línies cel·lulars, però s’han de fer validacions més àmplies en més tipus de càncer i mostres de pacients.
“Passar de les prediccions computacionals i els experiments amb línies cel·lulars a tractaments clínics eficaços du temps i suposa molts desafiaments. Tanmateix, atès que l’empalmament no s’ha estudiat tan àmpliament com les mutacions, encara hi ha una gran quantitat de territori per explorar. Això pot portar a nous descobriments, alguns dels quals podrien canviar la manera en què pensem i tractem el càncer”, conclou Serrano.